Journal of Neurological Sciences (Turkish)

Epilepsi, toplumda sık görülen hastalıkların çoğu gibi kompleks bir genetik geçişe bağlı olarak gelişir. Kompleks kalıtım bir veya daha fazla gen ile çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu gelişen kalıtım modelidir ⁽⁴⁾.

Ailesel özellik gösteren çoğu epilepsi türünde kalıtım şeklini tanımlamak bu nedenle kolay olmamaktadır. Bu olgularda birden fazla gen aynı epilepsi sendromuna yol açabilmekte (poligenik), edinsel ve çevresel faktörler birlikte rol oynayabilmektedir (mültifaktöryel) ⁽³⁴^,⁸⁴⁾. Ayrıca aynı epileptik sendroma birden fazla genin neden olması (genetik heterojenite) ve bir genin farklı epilepsi fenotiplerine yol açması (fenotipik heterojenite) da genetik temelin aydınlatılmasını güçleştiren özelliklerdir ⁽⁵²⁾. İdyopatik epilepsiler büyük oranda bu grupta yer almaktadır ⁽²⁾.

Bunun dışında Mendel tipi kalıtım özelliği gösteren, epilepsi yanısıra farklı nörolojik bulguların birarada olduğu 200'den fazla tek gen hastalığı bilinmektedir. Bu hastalıklar çoğunlukla semptomatik epilepsilerdir ve tüm epileptik sendromların yaklaşık %1`inden sorumludur ⁽⁹⁾. Epilepsili olguların yarısından fazlasını ise idyopatik epilepsiler (İE) oluşturur ⁽⁶¹⁾. İdyopatik jeneralize epilepsili (IJE) ailelerin çocuklarında epilepsi riskinin % 5-10 oranında artttığı bilinmektedir ⁽²²^,⁷⁰⁾.

Ancak kompleks kalıtım, genetik heterojenite ve fenotip değişkenliği epilepside moleküler genetik temelin henüz yeterince aydınlatılamamasına yol açmıştır. Buna rağmen tek gen kalıtımı gösteren otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE) gibi az sayıda sendroma yol açan mutasyonlar artık bilinmektedir. İkiz çalışmaları, hayvan deneyleri, mutant fare modelleri, insan genom çalışmaları ve polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) gibi gelişen yeni teknikler ile birlikte epilepsinin genetik temellerinin aydınlatılması geçtiğimiz 20 yılda hız kazanmıştır ⁽⁸^,¹²^,²⁵^,²⁷^,³⁸^,⁷⁶⁾. Unverricht-Lundborg tipi progresif miyoklonus epilepsisi gibi klasik Mendel tipi kalıtım özelliği gösteren hastalıkların mutasyonları da belirlenmiştir. Bazı hastalıkların tanısı artık moleküler genetik testler kullanılarak doğrulanabilmektedir. Bunlara örnek olarak progresif miyoklonik epilepsiler (EPM1, EPM2, MERRF), selim ailesel yenidoğan konvülziyonları (SAYK), otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE) ve febril nöbet artı jeneralize epilepsi (FNJE) sendromları örnek olarak verilebilir. Sadece kromozom lokalizasyonu bilinen epilepsilerde ise bağlantı analizi gibi indirekt metodlar kullanılmaktadır. Selim ailesel infantil konvülziyonlar (SAİK) jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) bu grupta yer almaktadır.

Genetik temeli henüz bilinmeyen hastalıklarda klinik ve moleküler genetik çalışmaların titizlikle planlanması büyük önem taşımaktadır.

EPİLEPSİ GENETİĞİ ÇALIŞMALARININ PLANLANMASI:
Epilepsi hastalığının altında yatan genetik temelin aydınlatılması için yürütülmesi gereken klinisyen ve moleküler genetikçi arasında iyi bir işbirliği ve ortak bir çalışmadır ⁽⁸^,⁶⁷⁾. Bu amaçla öncelikle indeks olgunun fenotipi belirlenmeli, takiben etkilenen ve etkilenmeyen mümkün olduğunca çok aile bireyi doğrudan değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme sonucu oluşturulan aile ağacı analizi kalıtım modelinin belirlenmesinde en önemli basamağı oluşturur ⁽²⁸⁾. Takiben moleküler genetik incelemelerin hangisinin uygulanacağına karar verilebilir. Bu aşamaya kadar 10 kişilik bir ailenin klinik değerlendirilmesi ve EEG incelemeleri 1 yıl, hatta daha uzun bir zamanı ve yoğun bir çalışmayı gerektirebilir ⁽⁶⁷^,⁷⁶⁾. Genetik çalışmaya informatif aileler ile başlanması önerilir. Bu aileler epileptik sendrom-fenotip açısından homojen, çok sayıda etkilenmiş bireyi bulunan, kalıtım şekli belirli olan ailelerdir.

Fenotipin tanımlanması: Öncelikle indeks olgu, takiben ailenin etkilenen ve etkilenmeyen tüm bireyleri doğum öncesini de içeren ayrıntılı özgeçmiş, nöbet veya nöbetlerin başlangıç yaşı, detaylı özellikleri, eşlik eden nörolojik ve kognitif bulgular, EEG ve nörogörüntüleme özellikleri incelenerek epileptik sendrom, yani fenotip tanımlanmalıdır. İndeks olgunun işbirliği ile tüm aile bireylerine ulaşılmaya çalışılmalı, özellikle EEG incelemesi yapılmalıdır ⁽²⁰^,⁶⁸⁾.

Karakteristik olarak IJE'lerde aynı ailedeki etkilenmiş bireylerin arasında fenotipik varyasyonlar görülebilir, yani bir olgu çocukluk çağı absans epilepsili (ÇÇAE), diğer bir olgu jüvenil miyoklonik epilepsili (JME) olabilir. Şekil 1'de mültifaktöryel kalıtım özelliği gösteren, farklı IJE fenotipi olan bireylerin bir arada bulunduğu bir aile ağacı örneği gösterilmiştir. Seçilmiş geniş ailelerde aynı aile ağacında farklı İJE formlarının bir arada görülmesi, farklı alt tipler için ortak bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir. Fenotip tanımlanırken ortak kullanılan epileptik nöbet ve sendrom sınıflamasına gerek duyulmaktadır. Bu amaçla ‘'International League Against Epilepsy (ILAE)'' 2001 sınıflama önerisinde yeni tanımlanan genetik sendromlar yer almaya başlamış olmakla birlikte halen yetersiz görünmektedir ⁽²³⁾.

Büyütmek İçin Tıklayın Şekil 1: Mültifaktöryel kalıtım özelliği gösteren bir IJE ailesinde biarada bulunan farklı fenotipler

EEG ve genetik: EEG klinik tanının desteklenmesi, nöbet kaydı yapılabilirse epileptik sendromun belirlenmesi ve lokalizasyonun saptanmasında önemli rol oynar. Ayrıca epilepsi genetiği çalışmalarında major belirleyicilerden biri durumuna gelmiştir ⁽⁵³^,⁹⁰⁾. Epileptiform aktiviteler; özellikle de jeneralize diken-dalga (JDD) deşarjları genetik olarak belirlenen bir paternlerdir ⁽²¹⁾. İlk kez Lennox bu bulguları genetik bir özellik olarak kabul etmiş, Metrakos yaşa bağlı penetrans gösteren OD kalıtılan bir gene bağlı olduğunu savunmuştur ⁽⁴⁹⁾. Klinik olarak etkilenmemiş aile bireylerinde de patolojik EEG özellikleri saptanabilir. Kardeşlerin %30-40'ında, çocukların %10‘unda JDD görülebilir. Bu bulguların her olguda tıpatıp aynı paternde olması gerekmez. EEG özelliği gösteren aile bireyleri genetik çalışmaya etkilenmiş birey olarak alınabilirler ⁽⁵³⁾.

EEG'deki ışık duyarlılığının genetik temelinin olduğu da uzun zamandır bilinmektedir ve fotoparoksismal yanıtın (FPY) yakın akrabalarda %20-30 oranında görüldüğü saptanmıştır. Bağlantı analizlerinde 6p21.2, 13q31.3, 7q32 ve 16p13 bölgesinde bağlantı bildirilmiştir ⁽¹⁸^,⁴²^,⁵⁷^,⁸³⁾.

Aile ağacı çalışmaları: Tüm bu bilgilerle aile ağacı hazırlanmalı, her ayrıntı, özellikle doğum tarihi, isim değişiklikleri, ölü doğumlar, akraba evlilikleri, doğum bölgesi işaretlenmelidir. Her görüşmede aile ağacının yenilenmesi, yeni doğumlar ve etkilenen bireylerin eklenmesi unutulmamalıdır. Ancak ayrıntılı hazırlanmış bir aile ağacı üstünde kalıtım şekli tartışılabilir ve moleküler genetik incelemeler planlanabilir ⁽⁷⁷⁾. Kalıtım şekilleriyle ilgili aile ağacı örnekleri Şekil 2'de gösterilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın Şekil 2: Farklı kalıtım şekilleri gösteren aile ağacı örnekleri

Etik boyut ve uyulması gereken kurallar: Ailenin değerlendirilmesi ve genetik incelemelerin planlanması sırasında etik kurallar titizlikle uygulanmalıdır ⁽²⁰⁾. Başlangıçta indeks olgu ile görüşülmeli, onayı alındıktan sonra aile bireyleri değerlendirmeye alınmalıdır. Her birey hastalık, yapılacak incelemeler, amaç, olası sonuçlar hakkında ayrıntılı olarak sözel ve yazılı bilgilendirildikten sonra yazılı olur alınmalı, 18 yaşından küçükler için ebeveyn oluru eklenmelidir. Hasta ve ailesine araştırma kesinlikle amacından büyük gösterilmemeli, umut verilmemeli, olabildiğince açık davranılmalıdır. Hastalığın hangi ebeveynden aktarıldığını söylemek gibi aile içi sorunlara neden olabilecek açıklamalardan kaçınmak önem taşımaktadır. Her türlü bilgi ve materyel büyük bir titizlik içinde saklanmalıdır. Etik komiteden uygun şekilde onay alınması, ve hastalara çalışma hakkında yazılı ve sözlü ayrıntılı bilgi verilmesi ardından imzalanmış olur alınması gereklidir.

MOLEKÜLER GENETİK İNCELEMELER:
Klinik olarak değerlendirilen ailelerde yapılacak genetik incelemelere klinisyen ve genetikçi birlikte karar vermelidir.

DNA izolasyonu tüm genetik incelemeler için gerekli olan DNA materyelinin elde edilmesini sağlar. Her bireyden 10 cc venöz kan EDTA'lı (etilendiamintetraklorür) tüplere (mor kapaklı) alınmalıdır. Küçük çocuklarda tükürüğün toplandığı özel kapların da kullanımı mümkündür. DNA 72 saat içinde lökositlerden, doymuş tuz çözeltisi ve alkol presipitasyon yöntemi veya hazır kitler ile ayrıştırılır ⁽⁴⁵⁾. Eğer testi yapacak olan genetik laboratuarının farklı bir önerisi yoksa, EDTA'lı kan +4 C'de bekletilebilir, dondurulmaması önerilir. DNA materyeli distile su ile seyreltilerek uzun yıllar eksi 20-40 derecede saklanabilir.

Sorumlu geni saptanmış olan genetik epilepsi sendromlarının tanısı moleküler genetik testler kullanılarak doğrulanabilmektedir. Sadece kromozom lokalizasyonu bilinen epilepsilerde ise bağlantı analizi gibi indirekt metodlar kullanılabilir. Bağlantı analizi sınırlı olarak babalık tayini gibi uygulamalarda tanı amaçlı, epilepsi genetiğinde ise araştırma amaçlı olarak kullanılmaktadır ⁽³⁹⁾.

Bağlantı analizi (“Linkage”), fenotipik özellikleri tanımlanan hastalık genlerinin saptanmasına olanak sağlayan en önemli yöntemdir ⁽⁵¹⁾. Yeterli klinik bilgi ve DNA materyeli toplanan ailelerde uygulanabilir. Bu nedenle aileler olabildiğince informatif olmalı, kalıtım paterni aile ağacı analizi ile ortaya konmuş olmalıdır. Uzun ve zor bir yöntem olmakla birlikte 1986 yılında uygulanmaya başlanmıştır ve 10 yıl içinde 50 kadar hastalık geni bu yöntemle saptanmıştır. Duchenne müsküler distrofisi (DMD), kistik fibrozis, Huntington hastalığı, kolorektal kanser, meme kanseri örnek olarak verilebilir ⁽³⁹^,⁶²⁾.

Bağlantı analizi iki veya daha fazla genetik lokusun birbirine olan yakınlığını, yani bağlantısını araştırmak için uygulanır. Aday bölgenin (lokalizasyonun) belirlenmesi sonrasında pozisyonel klonlama yöntemi ile sorumlu genin saptanmasına çalışılır ⁽⁶³⁾. Bu bölgede daha önce bildirilen genler öncelikle taranabilir. Eğer bildirilmiş gen yoksa nükleotid sekansları taranabilir ⁽⁵⁰^,⁷⁵⁾. Şekil 3'te 3 etkilenmiş bireyi olan JME ailesinde 6p kromozom bölgesinde 6 markır ile yapılan haplotip analizi gösterilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın Şekil 3: Üç etkilenmiş bireyi olan bir JME ailesinin haplotip analizi

EPİLEPTİK SENDROMLARIN KALITIM ÖZELLİKLERİ:
Genetik epilepsi sendromları klinik ve genetik özelliklerine göre başlıca etiyoloji, sendrom tipi ve kalıtım özelliklerine göre sınıflandırılabilir.

Semptomatik genetik epilepsiler:
Mendel tipi (basit) kalıtım özelliği olarak otozomal dominant (OD), otozomal resesif (OR), X'e bağlı kalıtım şeklinde olabilir. OR kalıtım, akraba evliliği dışında hastalığın sık görüldüğü bölgeden veya aynı köyden olan evliliklerde de görülebilmektedir ve bu nedenle ne yazık ki yurdumuzda görece sıktır. Kromozom anomalileri, ailesel subkortikal band heterotopisi ve ailesel periventriküler heterotopi gibi gelişimsel kortikal malformasyonlar da bu grupta yer almaktadır ⁽³^,²⁰^,²⁸^,⁴⁶⁾. Bu grup içinde sık görülen, genetik temeli aydınlatılan başlıca sendromlar tablo 1'de, kortikal gelişim anomalileri ile ilgili gen mutasyonları tablo 2'de gösterilmiştir. Ayrıca progressif miyoklonik epilepsilerin ana nedenleri arasında yer alan sendromlar ve bilinen gen mutasyonları ve lokalizasyonları tablo 3'te verilmiştir ⁽⁵⁵^,⁵⁸⁾.

Büyütmek İçin Tıklayın Tablo 1: Semptomatik epilepsiye yol açtığı bilinen bazı tek gen bozuklukları

Büyütmek İçin Tıklayın Tablo 2: Kortikal gelişim anomalileri ile ilgili gen lokalizasyon ve mutasyonları

Büyütmek İçin Tıklayın Tablo 3: Ana PME tiplerinin moleküler genetik özellikleri

Kromozom bozuklukları ve epilepsi bir arada görülebilir.

Trizomi 21'de %8 oranında nöbetler görülür, beyinde disgenesis ve komplikasyonlar %40 oranında vardır ⁽⁵⁹⁾. Angelman sendromunda uygunsuz gülme, ağır MR, ataksi, tipik sıçrayıcı (kukla gibi) hareketler, geniş ağız, çene belirginliği, mikrosefali, açık renk, konuşma bozukluğu ve hiperaktivite gibi bulgulara epilepsi eşlik edebilir. Bu tablo maternal genomik imprinting nedeniyle görülen nadir kalıtım şekline bağlı özel bir genetik durumdur ⁽³⁶⁾.

Frajil X sendromunda epilepsi %18-25 oranında görülür ve genellikle ağır seyretmez. Bu sendrom erkeklerde epilepsi ve mental retardasyonunun birlikte bulunduğu kriptojeik epilepsilerin en sık nedenidir ⁽⁷⁹⁾. Bu grupta tanı sitogenetik yöntemlerle konulabilir.

Progresif miyoklonus epilepsileri (PME) nadir hastalıklardan oluşan heterojen bir gruptur. Çocukluk ve ergenlik dönemi epilepsilerinin yaklaşık % 1'ini oluşturur. Miyokloni, epilepsi ve özellikle demans ve ataksi gibi progresif nörolojik bulgularla seyreder. Miyoklonus çok belirgindir, genellikle postür, aksiyon veya dış uyarılar (ışık, ses ve dokunma) ile tetiklenir, ekstremite dışında yüz ve bulber kasları da içerebilir, bilateral senkron veya mültifokal ve asenkron olabilir. Jeneralize tonik-klonik ve diğer nöbetler, demansa yol açan mental yıkım, serebellar tutulum şeklinde nörolojik bulgular görülür.

Çok sayıda hastalık PME nedenidir. Bunlar içinde Unverricht-Lundborg hastalığı, MERRF, Lafora hastalığı, Seroid lipofusinozis, Sialidozis özgün ve nispeten sık görülen sendromlardır ⁽¹⁶⁾. Gaucher tip III-a, Çölyak hastalığı, ‘'Ramsey-Hunt'' Sendromu, Gangliozidozis, Hallervorden-Spatz, DRPLA (CAG trinükleotid tekrarı-Japonya) nadir görülen PME nedenlerini oluşturur ⁽¹⁵^,³⁷^,⁸⁵^,⁹¹⁾.

Hastalığın başlangıç döneminde selim epilepsi sendromlarıyla sıkça karışabilir ve PME tipinin klinik verilere dayanılarak tanısını koymak güçtür. EEG ve diğer laboratuar yöntemleri yardımcı olsa da birçoğunun spesifik genetik etiyolojisi vardır ve bu nedenle genetik incelemeler tanıda önem taşır.

Unverricht-Lundborg hastalığının EPM1 gen lokusu Unverricht-Lundborg hastalığının Baltık ve Akdeniz tipleri için aynıdır ve 21q22.3 bölgesine yerleşimlidir. Unverricht-Lundborg hastalığının sistein proteaz inhibitörü olan ‘'cystatin B''yi (CSTB) kodlayan gendeki mutasyonlara bağlı olduğu gösterilmiştir ⁽³⁸^,⁵⁵⁾. En sık mutasyon cystatin B geninin transkripsiyon başlangıç bölgesinde kodlama yapmayan alanında bulunan dodekamer tekrarının uzamasıdır. Bu mutasyon insanda dodekamer tekrarının instabilitesine bağlı geliştiği saptanan ilk hastalıktır. Ayrıca nokta mutasyonlarına bağlı olarak gelişebilir. CSTB-defisitli farede progresif ataksi ve miyoklonik nöbetlerden oluşan, insandakine benzer bir fenotip ortaya çıkar. Nöronal atrofi, apoptozis ve gliozis görülür. Apoptozis ve glial aktivasyon genlerindeki artmış ekspresivite bu duruma eşlik eder. Bu gelişmelere rağmen CSTB geninin fizyolojik işlevi ve moleküler patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Yakın zamanda 21. kromozomda ikinci bir gen lokalizasyonu bildirilmiştir ⁽¹⁰⁾.

Lafora Hastalığı otozomal resesif kalıtım özelliği gösterir. EPM2A geni 6q23-25 bölgesine lokalizedir ve tirozin fosfataz (Laforin proteini) genini kodlar. Bu gendeki mutasyonlar hastaların %80'inde bulunur. Delesyon (Ortadoğu-Ekson 1 ve 2), missens, frameshift, nonsense mutasyonlar (İspanyol ailelerinde C>T missens mutasyonu-ekson 4) gösterilmiştir ⁽³²⁾. EPM2B geni 6p22.32 bölgesinde yer alır ve NHLRC1 geni-malin proteininin kodlar ⁽³³⁾. İkinci bulunan gendir ve hastaların % 15'inde gösterilmiştir. Delesyon, insersiyon (çerçeve kaymasına yol açan), missense ve nonsense mutasyonlar saptanmıştır ⁽⁷⁾. Her iki protein de tirozin fosfataz aktivitesi ile hücreden polisakkaridleri uzaklaştırmaktadır. İkinci gen ile görece daha iyi seyreden olgular bildirilmiştir. Türk olgularda bu genlerin ikisi de farklı bireylerde olmak üzere mutasyona uğramış olarak bulunmuştur.

MERRF (Myoclonus Epilepsy with Ragged Red Fibers) sık görülen PME sendromlarındandır. Başlangıç yaşı çocukluk dönemi-yaşlılık arasında geniş bir dağılım gösterir ve kısa boy, sağırlık çeşitli endokrinolojik problemler gibi bazı uyarıcı klinik bulgular eşlik edebilir. Kas biyopsisinde çatlak kırmızı liflerin görünmesi tanı koydurucu bir özelliktir. Maternal geçiş görülür. MERRF'in tRNA (Lys)'yı kodlayan mitokondriyal gendeki nokta mutasyonu sonucu oluştuğu iyi bilinmektedir. Mitokondrial DNA nedeniyle aileler arasında ve aynı aile içinde fenotipik farklılıklar (mutant mtDNA miktarı ve dağılımına bağlı) bulunabilir. Yüzde 90 oranında mitokondrial DNA'daki 8344 nükleotid çiftinde tek baz substitüsyonu t-RNA'da (Lys) (A8344G), ayrıca T8356C ve G8363A mutasyonlarına bağlıdır ⁽⁴⁴^,⁶⁹⁾.

Jüvenil nöronal seroid lipofusinoz 16p12 yerleşimli CLN3 genindeki mutasyonla oluşur. Bu gen fonksiyonu tam olarak bilinmeyen muhtemelen mitokondriyal yerleşimli, 438 aminoasidlik bir membran proteini kodlar. Delesyon veya nokta mutasyonları görülür ⁽⁶⁶⁾. Nöronal seroid lipofusinozun diğer şekillerinin bazıları bağlantı analizi ile haritalanmıştır ve ayrıntıları tabloda izlenmektedir ⁽¹³^,³¹^,⁷²⁾. Diğer NSL tipleri özellikle çocukluk çağında en sık görülen PME tipleridir ve çok sayıda tablo tanımlanmıştır.

PME'ye neden olan hastalıklar toplumlar, aileler ve bireyler arasında arasında klinik ve genetik heterojenite göstermektedir. Bu farklı PME gen defektlerinin değişken PME fenotiplerine nasıl yol açtığı halen bilinmemektedir. Hayvan modellerinin gelişimi PME'de rol alan temel mekanizmalar hakkındaki bilgimizi arttırmak için gereklidir. Ayrıca farklı toplumlarda hastalığa yol açan farklı mutasyonların saptanması moleküler genetik tanının ve genetik danışmanlığın daha etkin yapılabilmesini sağlayacaktır. Ayrıca mutasyonların anlaşılması PME'de yeni ve etkili tedavi olanaklarının gelişimi açısından önem taşımaktadır.

Genetik konusunda önemli gelişmeler olan bazı idyopatik epilepsiler:
2001 ILAE sınıflama önerisinde ‘'idyopatik epilepsi sendromu; altta yatan yapısal bir beyin lezyonu veya başka nörolojik belirti ve bulgular olmaksızın, yalnız epilepsi görülen bir sendromdur. Bunların genetik kökenli olduğu öngörülmektedir ve genellikle yaşa bağımlıdır'' şeklinde tanımlanmıştır.

Çoğunlukla kompleks kalıtım paterni görülmesine rağmen, IJE ve IE içnde OD veya OR kalıtım özelliği gösteren aileler de bulunabilir. Bu ailelerin genetik inceleme şansı daha yüksek olmaktadır. Febril nöbet artı jeneralize epilepsi sendromu (FNJE) bu duruma örnek olarak verilebilir. Ayrıca çoğunlukla parsiyel olan, idyopatik epilepsi sendromlarının bir kısmında basit kalıtım paterninin rol oynadığı görülür. Selim ailesel infantil konvülzüyon (SAİK) bu grupta yer almaktadır ⁽¹⁴^,³⁰^,⁴³^,⁸¹^,⁸²^,⁸⁶^,⁸⁹⁾. Basit kalıtım paterninin rol oynadığı idyopatik epilepsi sendromlarından birkaçının geni saptanmıştır ⁽²⁹^,⁵⁵^,⁸⁰⁾. Genellikle kanal genlerindeki mutasyonlarla ortaya çıkan bu tablolarda birden fazla genin aynı epilepsi sendromuna yol açabildiği (genetik heterojenite) veya bir genin farklı epilepsi fenotiplerine yol açabildiği (fenotipik heterojenite) gösterilmiştir. Şekil 4'te genetik ve fenotipik heterojenite örneği yer almaktadır.

Büyütmek İçin Tıklayın Şekil 4: Genetik ve fenotipik heterojenite

BFN-I-C; Selim ailesel yenidoğan-infantil- konvülziyonları, CAE ve FN: Çocukluk çağı absans epilepsisi ve febril nöbet, GABRG2: Gamma amino bütirik asit reseptörü gamma-2 alt ünitesi, GEFS+: Febril nöbet artı jeneralize epilepsi SCN1A: Sodyum kanal geni alfa 1 alt ünitesi, SCN1B: Sodyum kanal geni beta 1alt ünitesi, SCN2A: Sodyum kanal geni alfa 2 alt ünitesi, SMEI: Süt çocukluğunun ağır miyoklonik epilepsisi

Febril nöbet artı jeneralize epilepsi (FNJE): İdyopatik jeneralize epilepsi özelliklerini taşıyan yeni tanımlanan bir sendromdur. Febril nöbetleri (FN) değişik epileptik fenotipler takip etmektedir. Genellikle kompleks kalıtım paterni gösterir ⁽⁶⁵^,⁷¹⁾. FN ve İJE ilşikisi tam aydınlatılamamıştır. FN ve JE'nin beklenmedik oranda birlikte olduğu bir ailede kalıtım paterni OD bulunmuştur. Akraba evliliği sık olarak gözlenmiştir. En sık fenotip olan FN'ler ortalama 1 yaşında başlayıp 6 yaş üstünde devam edebilir, ateşsiz de olabilir. Diğer fenotipler FN+absans, FN+miyoklonik nöbet, FN+atonik nöbet ve en ağır olgularda miyoklonik-astatik epilepsi şeklindedir. Aileden bir bireyde sadece febril nöbet, bir başkasında absans epilepsi, bir dierğinde febril nöbetin 6 yaş üzerinde görülmesi gibi fakli fenotipler bir arada bulunmuştur. OD kalıtım gözlenen ailelerde ilk lokalizasyon 1996 yılında 8q13-21 kromozomunda gösterilmiştir (FEB1). Diğer bir lokus ise 1998'de 19p13.3 bölgesinde bildirilmiştir (FEB2) (35,47,87,88). Aynı yıl bu bölgede voltaj kapılı Na kanalı beta–1 subünit geninde (SCN1B) mutasyon saptanmıştır ⁽⁵^,⁴⁸^,⁵⁴⁾. Ayrıca 2q21-23 ve 5q14-q15 bölgelerinde de farklı lokalizasyonlar bildirilmektedir ⁽³⁹^,⁴⁵^,⁵⁰^,⁶²^,⁶³⁾. Birçok SCN1A FNJE tip 2 ailesi bildirilmiştir. Bunların başlıcaları D188V, T875M, W1204R, K1270T, V1353L, V1428A, R1648H, I1656M, R1657C, ve A1685V mutasyonlarıdır. GABA reseptör γ-2 subunit geninde, GABRG2, FNJE tip 3 ⁽⁶⁾, ayrıca α-2 subunit geni, SCN2A1 ⁽⁷⁸⁾ bildirilen diğer mutasyonlardır.

OD noktürnal frontal lob epilepsisi (ODNFLE): Genetik araştırmalarla varlığı son yıllarda ortaya konan bu sendrom kalıtsal idyopatik parsiyel epilepsi sendromları için prototip bir örnektir. Erken çocukluktan erişkinliğe dek hemen her dönemde görülmekle birlikte en sık 10 yaş civarında başlar. Nöbetler hemen tümüyle uykuda görülür. Dikkatli bir klinik inceleme ile sendrom 1994'te tanımlanmış, 1 yıl sonra sorumlu gen 20q13.2 bölgesine haritalanmış, aynı yıl içinde nöronal nikotinik asetilkolin reseptörünü (nACh-R) kodlayan gen (CHRNA4) sekanslanmıştır (ilk bulunan gen, 1995) ⁽⁶⁴⁾. 1998 yılında, bir diğer lokalizasyon, farklı nöronal nikotinik subünitelerinin bulunduğu 15q bölgesinde bildirilmiştir. Nikotinik asetilkolin reseptör α4 ve β2 alt ünitelerinin (CHRNA4 and CHRNB2) mutasyonları (başlıca tekrarlayan ve bölgeya özel), artık otozomal dominant noktürnal frontal lob epilepsisinin kanıtlanmış nedenleridir ⁽⁵⁶^,⁷⁴⁾. Çeşitli mutantların kendine özgü fizyolojik ve farmakolojik özellikleri vardır ve ortak özelliği paylaşırlar. Hipereksitabilitenin olası mekanizması olarak, hepsi asetilkoline artmış duyarlılık gösterir. Bu tablonun uykuda hareket bozuklukları ile çok sık karıştırıldığı ve EEG bulgularının oldukça fakir olduğu bildirilmiştir ⁽¹⁾.

Selim ailesel yenidoğan konvülzüyonları (SAYK): Nadir görülen OD idyopatik jeneralize epilepsi tipidir. Parsiyel ve jeneralize nöbetler doğumdan 3 gün sonra başlar ve çoğu olguda 6 hafta sonra spontan kaybolur. Olguların yüzde 12'sinin daha sonraki hayatlarında epilepsi gelişir. SAYK ailelerinin büyük kısmında bağlantı analizini takiben 20q13.3 kromozom bölgesinde yer alan KCNQ2, diğer bir kısmında ise 8q24 kromozomunda yer alan KCNQ3 gen mutasyonları saptanmıştır (epilepside ilk başarılı “linkage”, 1989). KCNQ2 mutasyonlarından birini içine alan heteromerik KCNQ2/KCNQ3 kompleksinin detaylı incelemesi, yenidoğan epilepsisinin, M-akımının mutasyona bağlı kapı değişimlerinin sonucu olduğuna işaret etmiştir ⁽⁴⁰⁾. SAYK'ın genetik heterojenitesi iyi bilinmekte iken, KCNQ2 alt ünite genlerinden birinde mutasyonlar arasında klinik heterojenite yeni kanıtlanmıştır ⁽⁷³⁾. BFNS mutasyonu (R207W) taşıyan bir hastanın ayrıca geç başlangıçlı miyokimisi vardır. Voltaj sensör transmembran alanında bu mutasyonun yerleşimi ve voltaj bağımlı kapıdaki güçlü etkisi, daha pozitif membran voltajlarına kaydırır. SAYK SCN2A mutasyonları ile de bağlantılıdır. Ayrıca bir SCN2A mutasyonu küçük bir FNJE ailesinde bildirilmiştir. Aynı genin farklı şekilleri ile bağlantılı böyle bir klinik heterojenite, ailesel epilepsi sendromları arasında sıradan bir durumdur. İki sendromun hiçbirinin belirgin klinik kesişimi yoktur. SCN2A'da iki SAYK bağlantılı mutasyon (L1330F and L1563V) bildirilmesine karşın, doğrulayıcı elektrofizyolojik veri eşlik etmemektedir ve korunmuş aminoasit bölgelerini etkilemektedir. Bu aminoasit değişikliklerinin yerleşimlerinin, hipereksitabilitenin kanal inaktivasyonunun azalmış oranının muhtemel sonucu olarak düşünülmektedir ⁽¹⁷⁾.

İdyopatik epilepsilerde bağlantı analizi ile saptanan kromozom lokusları ve bilinen iyon kanal patolojileri tablo 4'te gösterilmiştir.

Büyütmek İçin Tıklayın Tablo 4: İdyopatik Epilepsilerin Moleküler Genetiği

Sonuç olarak genel anlamda idyopatik epilepsiler iyon kanal patolojileri olarak değerlendirilebilir ⁽²⁴^,⁶⁰⁾. Tüm mutasyonlar fonksiyonel değişikliğe neden olmaktadır. GABAerjik inhibisyon için gerekli transmembran klorür gradyentini azalttığı ve membran depolarizasyonu ve hipereksitabiliteye neden olabileceği düşünülmektedir. Ancak kanal patolojilerinin epilepsi dışında yol açtığı epizodik olan veya olmayan daha birçok hastalık vardır.

Ancak kanal patolojileri epilepsinin tek nedeni değildir. İyon olmayan kanal genleri LGI1 ve ARX, geçen yıllar sırasında spesifik epilepsi sendromlarının önemli nedenleri olarak ortaya çıkmıştır ⁽¹¹^,¹⁹^,²⁶⁾.

GENETİK ÇALIŞMALARIN ÖNEMİ:
Bir olgunun epilepsi sendromunun genetik temelinin anlaşılması tanı açısından önemli bir aşamadır. Olgunun ve ailenin genetik danışmanlığı yanısıra, hastalığın fizyopatolojisinin anlaşılması, buna dayalı olarak yeni tanı ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi, diğer epileptik sendromlara ve diğer hastalıklara model oluşturması genetik incelemelerin temelini ve önemini oluşturmaktadır. Genetik faktörlerin belirlenmesi ile daha özgün tedaviler geliştirilebilir ve belki epileptogenez süreci önlenebilir.

Ülkemizde bu konuya ilginin büyük olmasına karşın bugünkü koşullarda ancak bilinen genlerin ve kromozom anomalilerinin saptanmasına yönelik çalışmalar sürdürülebilmektedir. Toplumlar arası hastalık genlerindeki farklılıklar göz önüne alındığında toplumumuzda epilepsi genetiği profilini saptamak gelecekte uygulanabilir tedavi yöntemlerine de öncülük edecektir.


[ Main Page \| Editorial \| About \| Table of Contents \| Archive \| Search \| Instructions to Authors \| Sponsor \| E-Mail ]